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万历十二年(1584年),耿定理去世,他移居麻城。第二年派人送家眷回泉州,自己一人住在麻城芝佛院,致力于读书、讲学和著述,历十多年,完成《初潭集》、《焚书》等著作。
收入《童心说》、《赞刘谐》、《何心隐论》及与道学家耿定向反复论辩而撰写《答耿中丞》、《答耿司寇》等书答、杂述、读史短文和诗共6卷。
揭露道学家们的伪善面目,反对以孔子的是非观为是非标准,批判的锋芒直指宋代大理学家周敦颐、程颢、张载、朱熹。
万历十六年(1588年)夏天,李贽为芝佛院的常住客户和职业作家。书写到高兴处,索性剃发留须,故意摆出一副“异端”面目,俨然是个搞学术的老和尚,如此便是10年。
部尚书刘东星亲自接他去山东写作;历史学家焦竑替他主持新书发布会;文坛巨子袁氏三兄弟跑到龙湖陪他一住三个月;意大利传教士利马窦和他进行了三次友好的宗教交流;全国各大城市轮流邀请他去做访问学者。
李贽一开坛讲学,不管哪座寺庙,还是深山老林,和尚、樵夫、农民、甚至连女子也勇敢地推开羞答答的闺门,几乎满城空巷,都跑来听李贽讲课。一下子,李贽成了横扫儒、释、民的学术明星。
这对传统思想造成了强烈的冲击,被当地的保守势力视为“异端”、“邪说”,群起围攻,要把他驱逐出境。
李贽旗帜鲜明宣称自己的著作是“离经叛道之作”,表示:“我可杀不可去,头可断面身不可辱”,毫不畏缩。
万历二十五年(1597年),李贽应巡抚梅国桢之请往山西大同,著《孙子参同》,修订《藏书》。秋,到北京,住在西山极乐寺,撰成《净土诀》,次年春天到南京,将自己的零星著作汇成《老人行》,并再度研究《易》,撰写《易因》,最后编订其巨著《藏书》。
《藏书》共68卷,系纪传体史论,论述战国至元亡时历史人物约800人,对历史人物作出了不与传统见解苟合的评价,旨在反对儒学。如他赞扬秦始皇是“千古一帝”,武则天是“政由己出,明察善断”的“圣后”。
万历二十八年(1600年),在山东济宁编成《阳明先生道学抄》、《阳明先生年谱》。
万历三十年(1602年),礼部给事中张问达秉承首辅沈一贯的旨意上奏神宗,攻讦李贽。最终以“敢倡乱道,惑世诬民”的罪名在通州逮捕李贽,并焚毁他的著作。